Investigación en Alzheimer: sin tratamiento, con esperanza

La historia de la investigación en Alzheimer ha sido hasta ahora un camino frustrante, aunque en los últimos años se abre el enfoque del problema para encontrar la causa y nuevos tratamientos a otras perspectivas.

Mi abuela murió en un pueblo toledano en el que vivió toda su vida, diagnosticada de Alzheimer. Según la OMS es ya una de las 10 principales causas de discapacidad, dependencia y mortalidad en todo el mundo, y cada año se diagnostican 10 millones de casos nuevos en el mundo. Esta enfermedad ligada a la vejez es sin duda uno de los retos a los que se enfrenta la humanidad en las próximas décadas, pero a pesar de ello, no existe un tratamiento efectivo que mitigue su desarrollo. 

En este artículo hablaré de la perspectiva histórica de la investigación en este campo, donde el lector se dará cuenta rápido de que el camino de 100 años para entender y vencer al Alzheimer ha sido altamente frustrante, por llamarlo de un modo suavizado, aunque los esfuerzos siguen adelante para desarrollar nuevos tratamientos que permitan controlar esta enfermedad.

Una desconcertante historia

Comenzó con la primera asociación de demencia en la vejez a una posible causa, que fue llevada a cabo por Alois Alzheimer y Oskar Fischer, de manera independiente, a principios del siglo XX. Alzheimer y Fischer se dieron cuenta de que había unas placas que se teñían y se hacían evidentes en cerebros post-mortem de personas que desarrollaban demencia, y que estas placas parecían estar hechas de proteínas de tipo amiloide. Allí nació la hipótesis amiloide, que determinaría y conformaría el vasto grueso de esfuerzos mainstream en este campo. El descubrimiento cobró gran interés, de manera que en años posteriores se observaron otros procesos neuropatológicos asociados, como la formación de ovillos neurofibrilares o la activación de células no-neuronales, llamadas en general microglía. Todo esto sugirió que el proceso degenerativo tenía lugar a lo largo del tiempo, y que los mecanismos de reparación del cerebro ya no funcionaban como debían.

Un trabajo publicado en los años 80 pudo identificar que las placas de amiloide eran efectivamente hebras de entre 36 y 42 aminoácidos, que nombraron péptido beta-amiloide. En los 90 se observó que este péptido se originaba por escisión -o corte- de una proteína endógena, es decir, una molécula que produce el organismo, y que llamaron proteína precursora amiloide -APP-. Esto llevó a pensar en la posibilidad que la causa de la enfermedad fuera más bien un defecto en el procesado de APP o en la cascada de sucesos que ocurrían en el cerebro antes de la formación de las placas, lo que causaría a su vez la acumulación y la aparición de la enfermedad. Estas evidencias reforzaron la hipótesis predominante, dando lugar a la llamada hipótesis de la cascada de amiloide.

A finales de los años 90 y inicios de los 2000 se podían encontrar varios artículos que recogían evidencias de un posible beta-amiloide patogénico oligomérico, es decir, en el que se agregan fragmentos más pequeños de manera combinada, apuntando a la idea de la correlación entre este estado oligomerizado y la enfermedad. Algunos laboratorios daban con estrategias para tratar de frenar el proceso degenerativo, tanto en la fase que precedía a la formación de placas como en la posible eliminación de estas mediante el propio sistema inmune, a través de su marcaje con anticuerpos. Desafortunadamente, ninguno de estos esfuerzos dio lugar a tratamientos que pudieran ser llevados a la clínica de manera satisfactoria.

En 2006, la revista Nature publicó un descubrimiento que podía suponer una revulsión en el campo. Fue una investigación desarrollada en Minnesota, donde se trabajaba en una forma de beta-amiloide de 56 aminoácidos, de tipo oligomérico. Los investigadores observaron algo casi incuestionable: aislándolo de ratones transgénicos e inyectándolos en ratas, estas desarrollaban daños en la memoria. Pero la expectativa en este caso dio lugar a una situación igual de desconcertante que esta historia. El resultado de la investigación de dos científicos a través de la plataforma PubPeer, un foro especializado para la calidad científica fundado en California, destapó en esta publicación una posible alteración intencionada de uno de sus resultados, que sembraría dudas, y que supuso que algunos investigadores lo calificaran como resultado falseado. A pesar de ello, muchas voces sugirieron cautela ante este hecho, e incluso se llegó a criticar el artículo donde se narraba la historia -en la sección para saber más, al final del artículo- de caza-clics, por haberse publicado en una revista científica de muy elevado prestigio, como es Science.

Las otras hipótesis

Sólo en 2022, en PubMed, el repositorio que reúne todas las publicaciones biomédicas del mundo, la palabra Alzheimer recupera un total de 17.824 artículos científicos. Esto demuestra el vasto esfuerzo y compromiso de la comunidad científica para comprender esta enfermedad. Pero existe un gran número de hallazgos que apuntan a que quizá también se pueda mirar el problema bajo otras perspectivas.

Alberto Espay es profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati, entre otros cargos de responsabilidad. Espay y sus colaboradores plantearon una hipótesis distinta, cuyos resultados se han publicado hace pocos meses. Estos indican que la posible causa quizá no sea la acumulación en la cascada de las placas de amiloide, sino la disminución de los niveles de beta-amiloide soluble. Esto parte del conocimiento de que el péptido beta-amiloide tiene unas funciones fisiológicas en su forma disuelta en el agua del cerebro, pero que bajo determinadas circunstancias y por su naturaleza se puede llegar a agregar. Por lo tanto, la fracción soluble no realizaría su función correctamente. De todos modos, existe aún mucho desconocimiento sobre las funciones que tienen el beta-amiloide o la proteína APP en el funcionamiento del cerebro.

"La paradoja es que muchos de nosotros acumulamos placas en nuestros cerebros a medida que envejecemos y, sin embargo, muy pocos de nosotros con placas llegan a desarrollar demencia”. Alberto Espay.

Otra línea de investigación, liderada por Ryan R. Julian, de la Universidad de California, apunta en otro sentido. Su investigación ha dado un resultado publicado en 2019, que apunta a que la posible causa de la enfermedad de Alzheimer está en el sistema celular de reciclaje de proteínas y lípidos, llamado lisosoma. Para entender la hipótesis lisosómica, como indica Natalia Castejón en su artículo donde hace eco de la noticia, “es necesario comprender que el lisosoma actúa como una papelera dentro de la célula cerebral, es decir, los lípidos y las proteínas viejas que genera este órgano son enviados al lisosoma para que sean descompuestos y enviados de vuelta a la célula en bloques de construcción, que formarán nuevos lípidos y nuevas proteínas. Esta degradación y creación estaría equilibrada para el correcto funcionamiento del sistema cognitivo” -memoria, toma de decisiones-. 

“Cuando el reciclaje llevado a cabo por el lisosoma no funciona correctamente se acumulan los desechos de proteínas y lípidos, lo que podría llevar al desarrollo de la enfermedad”.

Además de las mencionadas, y siendo quizá una de las hipótesis que revolucione el entendimiento común de las causas de la enfermedad de Alzheimer, existe una línea de investigación alrededor de la dopamina, el llamado neurotransmisor de la felicidad y el placer. Este neurotransmisor es el mediador de la motivación, la satisfacción por lo logrado y el encargado de empujarnos en nuestro día a día. En la depresión, se sabe que existen niveles bajos de esta molécula.

Marcello D’Amelio y sus colaboradores, en Roma, mostraron que la depresión y la falta de memoria observadas a lo largo del proceso neurodegenerativo de la enfermedad son dos caras de una misma moneda, y tienen relación con la falta de dopamina producida en un área del cerebro llamada área tegmental ventral. Esta teoría puede ser en cierta manera comparable a la falta de dopamina producida por la substantia nigra -un área del cerebro rica en neuronas productoras de dopamina- en la enfermedad de Párkinson.

Recientemente, Daniela Mendes y sus colaboradores, en Portugal, publicaron el pasado año que el origen de la enfermedad podría situarse en una disfunción mitocondrial, lo cual lleva a pensar que la causa puede estar ligada al metabolismo, es decir, las funciones celulares de obtención de energía y síntesis de moléculas. En esta línea, y el mismo año, Paco Muñoz, en Barcelona, relacionó su aparición con la diabetes. Las neuronas usan insulina como llave de entrada de azúcar -glucosa- a las células a través de proteínas transportadoras. El investigador y sus colaboradores publicaron que el péptido beta-amiloide emula a la insulina cuando las neuronas necesitan un extra de energía, mientras que su acumulación y posterior oligomerización contribuye a generar resistencia a la insulina -es decir, la incapacidad de que la insulina pueda abrir las proteínas que transportan la glucosa al interior de las neuronas-, comprometiendo el metabolismo celular.

Un enfoque también alternativo sitúa la enfermedad como una posible disfunción del propio sistema inmune cerebral, como describe en su trabajo Donald Weaver de la Universidad de Toronto, y donde las propias células inmunes del cerebro serían las causantes del daño cerebral neuronal. Además, distintas hipótesis vinculan incluso el origen a las bacterias periodontales, como la línea liderada por Sigrun Eick en Suiza, o a alteraciones de los metales en el cerebro como el zinc, el cobre o el hierro, como señala el trabajo de Carlos Opazo y sus colaboradores en Chile, aunque hay otras. Todas ellas alientan las esperanzas de encontrar un tratamiento, o quizá, incluso, una cura que erradique esta enfermedad de nuestra especie.

Para saber más:

Autor desconocido. “Un nuevo estudio sobre el Alzheimer revela su causa, distinta de la que se pensaba”. El Correo de Andalucía. Oct 5, 2022.

Rubén Molina-Fernández, et al. "Differential regulation of insulin signaling by monomeric and oligomeric amyloid beta-peptide." Brain Communications Sept 24, 2022

Donald Weaver. “Hay motivos para sospechar que el Alzhéimer podría ser una enfermedad autoinmune.” Diario de Navarra. Sept 21, 2022. 

Derek Lowe. “Faked Beta-Amyloid Data. What Does It Mean?” Science, Jul 5, 2022.

Natalia Castejón. “Proponen una teoría alternativa sobre las causas del Alzheimer”. Webconsultas, Aug 14, 2019.

Miguel Sola. “La sorprendente razón detrás del Alzheimer: un estudio lo cambia todo.” El Confidencial. Abr 7, 2017.

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